课堂笔记 | 新药研发的最后一公里——确证性临床试验
确证性临床是药物NDA的关键步骤，决定项目成败的重大阶段。无论是确证性临床设计的适应症选择，还是统计考虑，都要以始为终、以终为始。这是学院药物研发的科学管理班的同学们在模块七“药物临床试验开发的实施与管理（2）：确证性临床试验”课堂上的收获。
今天为大家分享来自首期班天津药物研究院刘钫同学的学习分享。
天津药物研究院临床医学部部长
药物研发的科学管理专业能力培养项目首期学员
临床硕士研究生，高级工程师。拥有10多年的临床研究和药品注册工作经验。组织并参加了国家1类新药、多项3类新药和生物等效性临床研究工作，现任天津药物研究院临床医学部长。
很荣幸作为企业学员参加了亦弘商学院的药物研发的科学管理专业能力培养项目-模块七：药物临床试验开发的实施与管理-确证性临床试验的学习，也很有幸认识了来自不同企业的专家和同行业者，交流工作与学习心得，倍感收获良多。
确证性临床试验也是注册临床，是新药研发的最后一关也是最难的一关。四天的课程内容充实兼具理论与实践的有效结合，开阔了思路，拓宽了眼界，提高了认识，从总体策划到方案设计、从项目过程管理到数据管理及统计分析，这其中既有TPP/CDP制定的思路和要求，又有以终为始的研发理念的详细诠释和解读，有理论学习又有经典案例，有概念延伸讨论又有模拟演练，让我们初步看到了一个新药是如何一步一步走向成功亦或是失败。在这样一个充满变数的历程中，统计分析就如同火车的轨道，数据管理就如同燃料，受试者就是乘客，方案就是车头，这四个要素构成了临床研究的基本架构，我们将在其中不断的发现问题、提出问题、解决问题，直到获得“it’s approved”或者“experience and enlightenment”。
四天课程重新回顾，知识点太多。以初浅的理解，找出以下几个关键词：“以终为始”，“新药临床开发计划CDP”，“样本量”，“风险比hazard ratio”来谈一下我的学习收获：
苏岭教授采用“三个案例”帮我们解读临床研究中“以终为始”这个概念，特别强调了以最终目标为导向通过充分、良好设计和对照的临床试验来获得确凿的证据，让我们了解到一个高标准的临床试验在执行过程中要做到无瑕疵、方案设计兼具可比性和内在一致性，统计学指标及方法选择要有说服力，在综合评价时为有利的获益风险比。一个产品在不同阶段，临床研究考虑的思路不同，究其根本就是试验目的不同，我们是否要在试验研究进展的不同时期，重新评估我们最初的目标，是否要重新调整方向，是否要重新考量对照药、评价指标等因素，甚至竞争产品的研发进展、疾病诊断和市场动态也会影响公司的决策。所以从IND到NDA到产品上市后全链条中，以终为始无不贯穿始终，所以这种理念上的重新认识是我本次学习的第一个收获。
“新药临床开发计划CDP”是学习回来后，首先要做的事情，牟骅博士用FDA的22个案例告诉我们：
大规模随机对照临床研究结果是不可预见的；
前期对于作用机理的假设推断也不能很好预测临床效果；
虽然生物标记物是未来临床试验的趋势，但是也不能够完全预测临床的结局。
由此可见，制定一个兼具科学性和可操作性的CDP至关重要，比如在CDP制定中要考虑关键节点的决策、不同试验成功可能性的判定、是否可以引入新的设计思路（比如“适应性设计”）、能否利用转化医学或生物标记物来降低失败率等因素，而且整个项目CDP和单个试验的CDP的制定均要考虑风险管控，最大限度的降低试验风险，这是对我工作理念有很大帮助的第二个收获。
“样本量”估算是一个试验实施的开始，关系到后期试验的进度、投入，以及试验结果的可信度，周怡洁博士用一个经典的“品茶试验”告诉我们不同样本量会得到什么样的结果；但是样本量也并不是越大越好，大样本量时非常小的治疗效益就可以有统计学意义，但不一定有临床意义。在临床试验前，对于样本量估算的四个要素“预期治疗差异、变异数、POWER、一类错误的概率（α）”需要包括临床医学和统计专业来共同完成，上述四个要素所需要文献以及Ⅱ期结果的评价分析，通过该模块的学习，不仅对之前模糊的统计概念有了新的认识，同时也提供了如何高效引用文献数据进行方案设计的新思路。
风险比(HR)，这个概念更多的用在以时间事件为临床终点的试验中，殷悦博士单独就肿瘤药的临床设计与统计考量进行了讲解，以时间事件（OS\PFS\DFS…）终点进行临床研究的把握度考量，是事件数量而不是样本量，当显著水平和把握度固定时，HR决定事件数量。殷博士又提供了一种计算样本量的思路，即以可市场化或有临床意义的治疗收益为目标，并将该治疗获益设为最大HR，来找到对应的HR假设和事件数目。同时该指标在中期分析中也有举足轻重的作用，试验前应预先定义良好的收益-风险比（有效性测试）或不利的收益-风险比（无效性测试）来协助申办方决定是继续还是结束该项研究。对于未从事过肿瘤创新药临床的我来说，将这些概念理解消化也是一个很好的收获。
收获当然不止这些，在生物技术领域高速发展的今天，以临床为导向的新药研究过程充满了太多的挑战和机会，而对于从事这个行业的我们来说亦将任重而道远，唯有不断的学习，才能跟上行业发展的步伐，才能为社会提供更多质优价廉的药品。
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